首先 解釋下什么是LD50，LD50中文為 半數(shù)致死劑量，按GBZ 224-2010的定義，是指 在一定實驗條件下,引起受試動物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)劑量。如果是氣態(tài)，則有LC50，則稱為半數(shù)致死濃度，定義為引起受試動物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)濃度。我們要注意，LD50目前只能通過對實驗動物進行毒性學(xué)試驗得到，并沒有人體的LD50數(shù)據(jù)。另外LD50通常需要實驗動物一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸特定的化學(xué)物來的得到。

LD50和GHS急性毒性分級對應(yīng)關(guān)系如下（摘自GHS第八修訂版）：

其中對物質(zhì)進行分類的急毒性估計值(ATE)，可根據(jù)已知的LD50/LC50值推算。

歐盟CLP（Classification, Labelling and Packaging）與GHS保持一致，急性毒性分級與LD50關(guān)系如下：

評估口服和吸入途徑急毒性的首選試驗物種是大鼠，而評估急性皮膚毒性的首選試驗物種是大鼠或兔子。

其次，論文將ChemIDPlus數(shù)據(jù)庫中不同物種（大鼠，小鼠，狗，兔子）的急性毒性(LD 50)與313種活性藥物成分的最小有效治療劑量（METD）進行比較。在沒有詳細毒性數(shù)據(jù)的情況下，特別對于一些上市時間久遠的經(jīng)典藥物來說，取得完整的毒理學(xué)信息（如NOAEL,BMDL)很困難，而且多年的臨床使用已經(jīng)證明其治療劑量的安全性，故選用最小有效治療劑量(METD)作為可見最小作用水平(LOEL)的參考數(shù)值是合理的。同時具有口服治療劑量/口服毒性劑量和實驗動物經(jīng)口LD50的數(shù)值的279種藥物被納入統(tǒng)計。

由于統(tǒng)計分析過程在公眾號文章內(nèi)不便展開，然后我們直奔主題，根據(jù)論文的表7

在非常高的METD范圍（> 10 mg/kg）中，有67％的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。這表明高的口服LD50值與人類的非急性毒性物質(zhì)相當(dāng)相關(guān)。但是，每個較低的METD組中也有大約30％的物質(zhì)，LD50 > 2000 mg/kg，對人類來說是非常高的風(fēng)險。根據(jù)LD50 > 2000 mg/kg，在極低的METD范圍（<0.01 mg/kg）中，有16種物質(zhì)中的5種藥物被認(rèn)為無急性毒性，占該物質(zhì)的31％。在大鼠中發(fā)現(xiàn)，在300至2000 mg/kg之間，38％的藥物具有極低的治療劑量（<0.01 mg/kg）。根據(jù)歐盟CLP法規(guī)，這些物質(zhì)只是被分類為有害物質(zhì)。具有極低治療劑量的物質(zhì)中有19％歸類為被吞咽有害，僅有13％的物質(zhì)被歸類為吞咽致命。因此，很明顯，使用口服LD 50和當(dāng)前的分類系統(tǒng)無法鑒定出具有極低治療劑量的物質(zhì)。具有極低治療劑量的任何物質(zhì)都不會被歸類為EU CLP 1類物質(zhì)，因為這些物質(zhì)均未在大鼠中顯示出劇毒。

另外僅發(fā)現(xiàn)兩種藥物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg，是華法林和吲哚美辛，它們不在人類的最低治療范圍內(nèi)。華法林是一種香豆素類抗凝劑，由于在大鼠中具有更高的敏感性，因此已被用作大鼠毒藥，并已顯示出種內(nèi)差異（Back等人，1978 ）。該藥物的METD為0.167 mg/kg/天，這意味著它屬于對人體具有中度毒性的物質(zhì)。吲哚美辛是一種非甾體類抗炎藥（NSAID），是一種前列腺素環(huán)加氧酶（COX）抑制劑。關(guān)于該物質(zhì)的急性口服毒性劑量有幾份報道，范圍從2.42 mg/kg（ChemIDplus，2011）到12 mg/kg（HSDB，2011）不等，表明在動物試驗中存在很大差異。吲哚美辛的METD為1.25 mg/kg，因此該物質(zhì)屬于低急性毒性的類別。此外，有48種METD低于0.01 mg/kg的物質(zhì)被認(rèn)為對人是高毒性物質(zhì)。在此類別的物質(zhì)中，大鼠與人之間劑量差異最大的物質(zhì)是膽鈣化固醇，泛庫溴銨和可樂定，這表明大鼠沒有足夠的毒理學(xué)模型來預(yù)測其毒性。從這些結(jié)果可以明顯看出，根據(jù)歐盟CLP分類，只有極少數(shù)藥物會被視為1類，而48種藥物的治療劑量卻很低，可能對人類造成危害。

通過統(tǒng)計大鼠和小鼠LD50和人類治療劑量和毒性劑量，大鼠LD50與其劑量在人體中效果無充分相關(guān)性。基于對可能對人類產(chǎn)生急性影響的劑量的預(yù)測不足，當(dāng)存在人體毒性數(shù)據(jù)時，不應(yīng)基于急性毒性測試對人類藥物進行分類，最起碼也要基于METD。

我們現(xiàn)在能了解 如果簡單劃分急性毒性等級的LD50來劃分化學(xué)物質(zhì)全面的毒性等級是不合適的，我們需要使用更多科學(xué)方法輔助專家判斷來判定化學(xué)物質(zhì)全面的毒性。

此外，國外對于一些知識點嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繎B(tài)度值得我們學(xué)習(xí)。國內(nèi)也可以開展類似的研究。