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LD50代表毒性大小嗎?

能不能用LD50來(lái)判斷化學(xué)物質(zhì)的毒性大小,甚至推得職業(yè)接觸限值(OEL)?很多人都會(huì)回答那肯定不行。國(guó)外科學(xué)家比較嚴(yán)謹(jǐn),針對(duì)這個(gè)論題寫(xiě)了一篇論文,題目為The value of acute toxicity testing of pharmaceuticals for estimation of human response,2012年出版的,論文原文摘要可點(diǎn)擊閱讀原文。論文題目翻譯成中文就是 藥物急性毒性試驗(yàn)用于估計(jì)人體反應(yīng)的價(jià)值。小編想通過(guò)概述這篇論文 結(jié)合小編的一些想法 來(lái)讓大家了解 LD50職業(yè)接觸限值之間的關(guān)系。


首先 解釋下什么是LD50,LD50中文為 半數(shù)致死劑量,按GBZ 224-2010的定義,是指 在一定實(shí)驗(yàn)條件下,引起受試動(dòng)物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)劑量。如果是氣態(tài),則有LC50,則稱為半數(shù)致死濃度,定義為引起受試動(dòng)物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)濃度。我們要注意,LD50目前只能通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行毒性學(xué)試驗(yàn)得到,并沒(méi)有人體的LD50數(shù)據(jù)。另外LD50通常需要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸特定的化學(xué)物來(lái)的得到。

LD50和GHS急性毒性分級(jí)對(duì)應(yīng)關(guān)系如下(摘自GHS第八修訂版):

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其中對(duì)物質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)的急毒性估計(jì)值(ATE),可根據(jù)已知的LD50/LC50值推算。

歐盟CLP(Classification, Labelling and Packaging)與GHS保持一致,急性毒性分級(jí)與LD50關(guān)系如下:

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評(píng)估口服和吸入途徑急毒性的首選試驗(yàn)物種是大鼠,而評(píng)估急性皮膚毒性的首選試驗(yàn)物種是大鼠或兔子。


其次,論文將ChemIDPlus數(shù)據(jù)庫(kù)中不同物種(大鼠,小鼠,狗,兔子)的急性毒性(LD 50)與313種活性藥物成分的最小有效治療劑量(METD)進(jìn)行比較。在沒(méi)有詳細(xì)毒性數(shù)據(jù)的情況下,特別對(duì)于一些上市時(shí)間久遠(yuǎn)的經(jīng)典藥物來(lái)說(shuō),取得完整的毒理學(xué)信息(如NOAEL,BMDL)很困難,而且多年的臨床使用已經(jīng)證明其治療劑量的安全性,故選用最小有效治療劑量(METD)作為可見(jiàn)最小作用水平(LOEL)的參考數(shù)值是合理的。同時(shí)具有口服治療劑量/口服毒性劑量和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)口LD50的數(shù)值的279種藥物入統(tǒng)計(jì)。


由于統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程在公眾號(hào)文章內(nèi)不便展開(kāi),然后我們直奔主題,根據(jù)論文的表7

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在非常高的METD范圍(> 10 mg/kg)中,有67%的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。這表明高的口服LD50值與人類(lèi)的非急性毒性物質(zhì)相當(dāng)相關(guān)。但是,每個(gè)較低的METD組中也有大約30%的物質(zhì),LD50 > 2000 mg/kg,對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)是非常高的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)LD50 > 2000 mg/kg,在極低的METD范圍(<0.01 mg/kg)中,有16種物質(zhì)中的5種藥物被認(rèn)為無(wú)急性毒性,占該物質(zhì)的31%。在大鼠中發(fā)現(xiàn),在300至2000 mg/kg之間,38%的藥物具有極低的治療劑量(<0.01 mg/kg)。根據(jù)歐盟CLP法規(guī),這些物質(zhì)只是被分類(lèi)為有害物質(zhì)。具有極低治療劑量的物質(zhì)中有19%歸類(lèi)為被吞咽有害,僅有13%的物質(zhì)被歸類(lèi)為吞咽致命。因此,很明顯,使用口服LD 50和當(dāng)前的分類(lèi)系統(tǒng)無(wú)法鑒定出具有極低治療劑量的物質(zhì)。具有極低治療劑量的任何物質(zhì)都不會(huì)被歸類(lèi)為EU CLP 1類(lèi)物質(zhì),因?yàn)檫@些物質(zhì)均未在大鼠中顯示出劇毒。

另外僅發(fā)現(xiàn)兩種藥物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg,是華法林和吲哚美辛,它們不在人類(lèi)的最低治療范圍內(nèi)。華法林是一種香豆素類(lèi)抗凝劑,由于在大鼠中具有更高的敏感性,因此已被用作大鼠毒藥,并已顯示出種內(nèi)差異(Back等人,1978 )。該藥物的METD為0.167 mg/kg/天,這意味著它屬于對(duì)人體具有中度毒性的物質(zhì)。吲哚美辛是一種非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID),是一種前列腺素環(huán)加氧酶(COX)抑制劑。關(guān)于該物質(zhì)的急性口服毒性劑量有幾份報(bào)道,范圍從2.42 mg/kg(ChemIDplus,2011)到12 mg/kg(HSDB,2011)不等,表明在動(dòng)物試驗(yàn)中存在很大差異。吲哚美辛的METD為1.25 mg/kg,因此該物質(zhì)屬于低急性毒性的類(lèi)別。此外,有48種METD低于0.01 mg/kg的物質(zhì)被認(rèn)為對(duì)人是高毒性物質(zhì)。在此類(lèi)別的物質(zhì)中,大鼠與人之間劑量差異最大的物質(zhì)是膽鈣化固醇,泛庫(kù)溴銨和可樂(lè)定,這表明大鼠沒(méi)有足夠的毒理學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)其毒性。從這些結(jié)果可以明顯看出,根據(jù)歐盟CLP分類(lèi),只有極少數(shù)藥物會(huì)被視為1類(lèi),而48種藥物的治療劑量卻很低,可能對(duì)人類(lèi)造成危害。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)大鼠和小鼠LD50和人類(lèi)治療劑量和毒性劑量,大鼠LD50與其劑量在人體中效果無(wú)充分相關(guān)性。基于對(duì)可能對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生急性影響的劑量的預(yù)測(cè)不足,當(dāng)存在人體毒性數(shù)據(jù)時(shí),不應(yīng)基于急性毒性測(cè)試對(duì)人類(lèi)藥物進(jìn)行分類(lèi),最起碼也要基于METD。